泛素化的机制及其衍生的底物靶向降解技术
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发布时间：2024-12-24 23:41
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泛素化概述
泛素化是一种将底物标记上泛素分子的生物过程。被标记的底物可能经历蛋白酶体或溶酶体降解、细胞定位改变或参与细胞周期、凋亡、转录、DNA损伤修复等过程。泛素（Ub）由76个氨基酸组成，分子量约为8.5KD，广泛存在于真核细胞中，序列高度保守。泛素与底物结合通过泛素C-末端甘氨酸与底物赖氨酸的共价结合实现。结合数量可分为单泛素化和多聚泛素化。单泛素化与DNA修复、转录有关，多聚泛素化根据泛素链形成的赖氨酸不同分为K-48和K-63，具有不同生物学功能。
泛素化分子机制
泛素化是一个多成分协作的过程，包括ATP、E1泛素激活酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶和底物。E1激活酶使用ATP能量活化泛素，形成Ub-E1复合体。Ub-E1复合体转移至E2形成Ub-E2复合体。Ub-E2复合体通过E3特异性识别底物，将Ub C端Gln残基的羧基连接到底物Lys残基的氨基上，实现泛素化。
基于泛素-蛋白酶体的靶向降解技术
研究人员开发了靶向嵌合体蛋白水解技术（PROTACs）、分子胶技术（MG）及其衍生技术。PROTAC是一种双功能小分子，通过Linker连接靶蛋白和E3泛素连接酶，触发泛素化并最终被蛋白酶体降解。MG通过小分子诱导泛素E3连接酶复合体与靶蛋白相互作用，促进泛素化和降解。TF-PROTACs策略靶向降解转录因子，通过合成不同长度的BCN修饰的VHL E3连接酶配体和与靶蛋白转录因子特异性结合的叠氮修饰的短链DNA，实现降解。此外，针对PROTAC事件驱动性降解过程，提出了连接-清除策略，通过PAMAM-G5-TCO快速清除Tz-PROTACs，实现靶向蛋白降解的终止。
其他靶向降解底物的技术
细胞内异常蛋白质除了通过泛素-蛋白酶体系统，还会通过自噬-溶酶体途径进行降解。溶酶体降解途径包括内吞作用和自噬作用。基于内吞作用和自噬作用的不同，靶向溶酶体降解途径的技术分为溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、自噬小体绑定化合物（ATTEC）和分子伴侣介导的自噬（CMA）等。
